Hemofilija: uzroci, simptomi i mogućnosti liječenja

Hemofilija A i B su najčešći teški nasljedni poremećaji zgrušavanja krvi. Hemofilija A i B nastaju zbog nedostatka proteina faktora VIII i faktora IX. Pacijenti se javljaju s produljenim krvarenjem s ili bez traume, ovisno o aktivnosti faktora zgrušavanja. Glavni cilj skrbi trebao bi biti izbjegavanje nastanka krvarenja i njegovo liječenje ako do toga dođe.

Pacijenti s hemofilijom bi se trebali liječiti u bolnicama u kojima je pacijentima i njihovim obiteljima u svakom trenutku moguće ponuditi sveobuhvatnu interdisciplinarnu skrb. Ovaj članak pruža kratki pregled epidemiologije, prirodnog tijeka, procjene i liječenja hemofilije, a također ističe ulogu interdisciplinarnog tima u procjeni i poboljšanju skrbi za pacijente s ovim stanjem.

Ukratko o „bolesti kraljeva“

Hemofilija, što znači ljubav (philia) prema krvi (hemo), najčešći je teški nasljedni hemoragijski poremećaj (poremećaj zgrušavanja krvi). Kao što je već spomenuto, hemofilija A i B rezultat su nedostatka ili disfunkcije proteina faktora VIII i faktora IX, a karakterizira ih produljeno i prekomjerno krvarenje nakon manjih trauma, ponekad čak i spontano. Postoji i hemofilija C, koja se javlja zbog nedostatka faktora zgrušavanja XI, ali je rijetka.

ZDRAVSTVENI PORTAL ADIVA LJEKARNI

Ponekad se stečena hemofilija može pojaviti povezana s dobi ili porodom te se obično povlači uz odgovarajuće liječenje. Hemofilija se često naziva „bolest kraljeva“, kao što se često opisuje u podrijetlu engleske kraljice Viktorije. Najraniji opis u modernoj povijesti dokumentirao je američki liječnik dr. John Conrad Otto. Dr. Conrad je opisao nasljedni poremećaj krvarenja u nekoliko obitelji u kojima su bili pogođeni samo muškarci rođeni od neoboljelih majki. Zatim ih je nazvao „krvariteljima“. Dr. Nasse je prvi objavio genetski opis hemofilije u Nasseovom zakonu, koji navodi da se hemofilija u potpunosti prenosi s neoboljelih žena na njihove sinove.

Uzroci hemofilije

Hemofilija je uobičajeno nasljedno stanje uzrokovano nedostatkom faktora zgrušavanja u krvi. Gotovo uvijek je posljedica defekta ili mutacije gena koji kodira protein – faktor zgrušavanja. Istraživanja su identificirala preko 1000 mutacija u genima koji kodiraju faktore (proteini) VIII i IX, a oko 30 % ih je posljedica spontane mutacije. Geni koji kodiraju faktore VIII i faktor IX prisutni su u dugom kraku kromosoma X. Hemofilija A i B nasljeđuju se putem X-vezanog recesivnog obrasca gdje će 100 % žena rođenih od oboljelih očeva biti nositelji, a niti jedan od rođenih sinova neće oboljeti. Žene majke nositeljice imaju 50 % šanse da imaju oboljele sinove i 50 % šanse da imaju nositeljice kćeri. Dakle, mutacija gena za hemofiliju je recesivna, što znači da je za razvoj bolesti potrebno naslijediti dva mutirana gena (po jedan od svakog roditelja) ili jedan mutirani gen na X kromosomu (kod muškaraca).

Koliko je česta hemofilija?

Hemofilija je podjednako rasprostranjena među svim etničkim skupinama diljem svijeta. Procijenjena učestalost hemofilije je oko 1 na 10 000 živorođene djece, a broj ljudi diljem svijeta koji žive s hemofilijom je oko 400 000. Hemofilija A je češća (80 % do 85 % ukupne populacije s hemofilijom) od hemofilije B. Javlja se kod 1 na 5 000 živorođene muške djece, dok se hemofilija B javlja kod 1 na 30 000 živorođene muške djece. U Hrvatskoj hemofilija pogađa oko 500 osoba, od kojih je oko 200 s težim oblikom bolesti.

Klasifikacija bolesti i simptomi

Hemofilija se obično manifestira kao krvarenje nakon manje traume ili kao spontano krvarenje. Simptomi krvarenja često koreliraju sa stupnjem rezidualne razine faktora, što je korisno za daljnju klasifikaciju težine hemofilije.

Hemofilija se klasificira prema težini kliničke slike, ovisno o razini faktora zgrušavanja VIII ili IX u krvi. Postoje tri glavna oblika: teška, umjerena i blaga hemofilija.

• Teška hemofilija. Razina faktora VIII ili IX je manja od 1 % normalne razine. Karakteriziraju je česta spontana krvarenja u zglobove i mišiće, te veći rizik od intrakranijalnih i unutarnjih krvarenja. Teška hemofilija obično se manifestira u prvih nekoliko mjeseci života, dok se blaga ili umjerena hemofilija može pojaviti kasnije u djetinjstvu ili adolescenciji. Ponavljajuća česta krvarenja javljaju se već kod fetusa u maternici zbog nedostatka transplacentarnog prijenosa faktora VIII i IX od majke do fetusa.
• Umjerena hemofilija. Razina faktora VIII ili IX je između 1 % i 5 % normalne razine. Krvarenja se javljaju rjeđe nego kod teške hemofilije, obično nakon manjih ozljeda ili kirurških zahvata. Kod umjerene bolesti, ponavljajuća krvarenja u zglobove mogu biti prisutna u do 25 % slučajeva, a dijagnoza se obično postavlja kasno.
• Blaga hemofilija. Razina faktora VIII ili IX je veća od 5 % normalne razine (do 40 %). Krvarenja se javljaju isključivo nakon većih ozljeda ili operacija. Spontano krvarenje je rijetko kod blage hemofilije. Dijagnoza se obično postavlja slučajno ili rutinskim predoperativnim laboratorijskim pretragama.

Klinička slika obuhvaća:

• Krvarenja u zglobove (hemartroze); najčešća manifestacija, posebno u velikim zglobovima poput koljena, laktova i gležnjeva. Karakteriziraju ih bol, oteklina, ukočenost i ograničena pokretljivost.
• Krvarenja u mišiće (hematomi): mogu biti bolna i ograničiti pokretljivost mišića.
• Krvarenja u meka tkiva: mogu se javiti u različitim dijelovima tijela, ponekad izazivajući bol i oticanje.
• Krvarenja nakon ozljeda ili operacija: uključuju krvarenja nakon vađenja zuba, operacija ili drugih trauma.
• Spontana krvarenja: mogu se pojaviti u bilo kojem trenutku, bez vidljivog uzroka, posebno kod teške hemofilije.
• Intrakranijalna krvarenja: mogu biti životno opasna, posebno kod teške hemofilije.
• Krvarenja u unutarnje organe: rjeđa su, ali se mogu javiti u svim oblicima hemofilije.

Liječenje hemofilije

Metode liječenja hemofilije prvenstveno se dijele u dvije kategorije – zbrinjavanje akutnog krvarenja i profilaksu.

Osnovni koncept liječenja dijagnostički i/ili klinički potvrđenog akutnog krvarenja kod hemofilije je postizanje brze i agresivne hemostaze, po mogućnosti unutar dva sata od pojave simptoma, te korekcija koagulopatije. No te mjere ne treba odgađati čak ni ako su dijagnostički testovi u tijeku. Pacijentima je potrebna hospitalizacija, a za liječenje akutnog krvarenja treba slijediti smjernice Svjetske federacije za hemofiliju (eng. World Federation of Hemophilia, WFH). Obično pacijenti mogu prepoznati kada će doći do epizode krvarenja po prisutnosti trnaca ili „aure“, ali relevantnu i kratku anamnezu treba uzeti iz dostupnih izvora (heteroanamnestički ili iz dostupne medicinske dokumentacije) ako pacijenti ne mogu komunicirati.

Cilj kvalitetnog, suvremenog pristupa liječenju osoba s hemofilijom jest da do krvarenja uopće ne dolazi. Time se smanjuje mogućnost razvoja kroničnih posljedica krvarenja te povećava kvaliteta života osoba s hemofilijom.

Prema Društvu hemofiličara Hrvatske zlatni standard u liječenju hemofilije je profilaktička primjena koncentrata faktora koagulacije.

Svaki pacijent s hemofilijom koji ima tešku akutnu epizodu krvarenja zahtijeva brzo prepoznavanje mjesta i težine krvarenja. Nakon toga mora uslijediti hitna zamjena visokom dozom koncentrata faktora koagulacije (CFC) s faktorom VIII ili IX.  Ako koncentrat faktora IX nije dostupan, tada se može infuzirati koncentrat protrombinskog kompleksa (PCC).

Nekim pacijentima može biti potrebna hitna operacija u slučajevima intrakranijalnog krvarenja, kompromitiranja dišnih putova zbog krvarenja u grlu ili hematoma vrata, velikih krvarenja u trbuhu ili prsnom košu ili sindroma kompartmenta s velikim mišićnim hematomima. Međutim, ordiniranje visoke doze CFC-a mora se provesti prvo ili istodobno s bilo kojom planiranom operacijom ili postupkom, osim kada pacijentu treba kardiopulmonalna reanimacija (KPR), gdje KPR ima prednost pred ordiniranjem visoke doze CFC-a.

Prednosti profilakse

Kako je već navedeno, osim liječenja akutnog krvarenja, profilaksa je još jedna strategija liječenja pacijenata s hemofilijom.

Profilaktičko liječenje ima nekoliko prednosti.

Može smanjiti epizode hemartroze (krvarenja u zglobove) te time smanjiti hemofiličnu artropatiju i potrebu za korektivnim operacijama zglobova.

Profilaktičko liječenje također može smanjiti učestalost cerebralnih i mišićnih krvarenja te smanjiti potrebu za hospitalizacijama.

Pomaže u poboljšanju kvalitete života pacijenata omogućavajući im da manje izostaju s posla i rjeđe praćenje. Prema smjernicama Svjetske federacije za hemofiliju, profilaksa se dalje kategorizira kao primarna ili sekundarna te kontinuirana ili povremena.

Dokazano je da primjena lijekova „po potrebi“ (on demand), odnosno kada je krvarenje već nastupilo, dovodi do značajno većih oštećenja zglobova nego kada se liječenje provodi profilaktičkom primjenom lijekova.

Profilaksa omogućuje da osobe s hemofilijom vode zdrav i aktivan život, uključujući sudjelovanje u većini tjelesnih i društvenih aktivnosti (kod kuće, u školi, na poslu i u zajednici), slično populaciji bez hemofilije.

Drugi modaliteti farmakološkog liječenja hemofilije uključuju primjenu dezmopresina, traneksamične kiseline, a nova moderna terapijska rješenja uključuju gensku terapiju i primjenu monoklonskih protutijela.

Prognoza

Očekivano trajanje života osoba s teškom hemofilijom u 1950-ima i 1960-ima, prije razvoja koncentrata faktora, bilo je samo 11 godina. Većina osoba s teškom hemofilijom umrla je u ranom djetinjstvu ili adolescenciji od intrakranijalnih krvarenja ili krvarenja unutar vitalnih organa. Godine 1964. Judith Pool otkrila je frakciju krioprecipitata iz plazme, koja je sadržavala velike količine koncentrata faktora VIII, što je značajno poboljšalo liječenje hemofilije. Prije toga, pacijenti s hemofilijom mogli su se liječiti samo punom krvlju ili svježom plazmom, kojima su nedostajale dovoljne količine proteina faktora VIII ili IX.

U 1970-ima su postali dostupni liofilizirani koncentrati faktora koagulacije iz plazme, što je dodatno poboljšalo liječenje. Primarna profilaksa započela je u Švedskoj prije nego što su je usvojile druge zemlje, što je na kraju spriječilo velike epizode krvarenja i komplikacije artropatija. Godine 1977. istraživači su otkrili dezmopresin. Time su pacijenti dobili bolju, sigurniju i relativno jeftiniju opciju liječenja, a rizici od krvlju prenosivih infekcija zbog ponovljene upotrebe proizvoda dobivenih iz plazme bili su minimizirani.

Riječ farmaceuta

Krv: jedini lijek kojeg proizvodi sam čovjek

Krv se još uvijek ne može proizvesti na umjetan način te je neophodno darivanje krvi kako bi se osigurale...

Nakon što su se pacijenti s teškom hemofilijom 1980-ih zarazili HIV-om i hepatitisom C zbog kontaminiranih faktora koagulacije, razvijene su metode za probir i inaktivaciju virusa u krvi, što je značajno poboljšalo sigurnost proizvoda dobivenih iz plazme. Napredak u tehnologiji DNK omogućio je industrijsku proizvodnju rekombinantnih faktora VIII i IX.

Široka dostupnost nadomjesne terapije za sprječavanje i liječenje aktivnog krvarenja, napredak u tehnikama inaktivacije virusa, posvećenost i pažnja usmjerena na infekcije koje se prenose krvlju putem nadzora, kao i dostupnost novijih mogućnosti liječenja hepatitisa C i HIV-a, značajno su poboljšali način života pacijenata s hemofilijom.

Danas je očekivano trajanje života pacijenata gotovo jednako kao i u općoj populaciji u razvijenim zemljama, pod uvjetom da dobro reagiraju na liječenje i nemaju drugih zdravstvenih problema. No, u zemljama u razvoju, gdje je pristup zdravstvenoj skrbi i resursima za liječenje oskudan, stopa smrtnosti i dalje je gotovo dvostruko veća nego u općoj populaciji.

PODIJELI